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Interesante explicación matemática sobre el «aumento de casos»

Una ventaja de tener amigos inteligentes es la posibilidad de que en conversaciones casuales te descubran verdades asombrosas, que para ellos resplandecen por sí solas. Mis amigos Héctor y Eva, aficionados a las matemáticas, me mostraron el otro día, el secreto de por qué van las cosas como van en España en cuanto a positivos PCR (criminalmente asimilados a «contagiados»). Tras comprenderlo, inmediatamente vino a mi mente el eco de aquella consigna del director general de la OMS, Tedros Adhanom: «Test, test, test».

Lo que sigue es de Eva:

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Supongamos que una persona va a ser diagnosticada de una determinada enfermedad, y, además vamos a suponer que existe en el mercado una prueba o test que es capaz de detectar la enfermedad. Una vez que se tiene el resultado de la prueba surgen 2 preguntas:

  1. ¿Cómo de fiable es el test?
  2. Con el resultado en la mano, ¿Qué probabilidad hay de tener o no la enfermedad?

Aunque parecen la misma pregunta en realidad son muy distintas. La primera define las características intrínsecas del test, su validez, lo que en medicina viene dada en términos de su sensibilidad y su especificidad. La sensibilidad es la capacidad del test de detectar la enfermedad en sujetos enfermos y la especificidad es la capacidad del test de detectar la ausencia de la enfermedad en personas sanas. A pesar de ser fundamentales, estos dos valores no tienen utilidad en la práctica clínica, ya que únicamente informan de la probabilidad de obtener un determinado resultado, positivo o negativo, dependiendo de si el paciente está realmente enfermo o no. Antes de realizar la prueba, la pregunta relevante es la primera.

Una vez realizada la prueba si el resultado es positivo, ¿cuál es la probabilidad de estar enfermo? Y si es negativo, ¿cuál es la probabilidad de estar sano?, estos valores se llaman valores predictivos positivo y negativo respectivamente, responden a la segunda pregunta y para calcularlos necesitamos saber o estimar la prevalencia de la enfermedad que es el porcentaje de la población que padece la enfermedad.

El teorema de Bayes es la herramienta matemática que permite obtener los valores predictivos que responden a nuestra segunda pregunta.

Para poder entenderlo vamos a resolver un problema sencillo. Supongamos que tenemos un test que tiene una sensibilidad y especificidad del 95%, es decir, si realizo el test en 100 personas enfermas, dará positivo en 95 de ellas. Y si realizo el test en 100 personas sanas, dará negativo en 95.

El test se usa para diagnosticar una enfermedad que se estima que podría padecer el 10% de la población, su prevalencia por tanto es del 10%.

Hemos dado positivo ¿estamos enfermos?

Usemos la siguiente notación:

P =probabilidad

P(A/B) = probabilidad de que suceda A sabiendo que sucede también B, “probabilidad de A dado B”

E = enfermo

Ē = sano (no enfermo)

+ = resultado del test positivo

– = resultado del test negativo

Tal como hemos definido los conceptos con nuestra notación queda:

Sensibilidad = P(+/E) = 0,95 (95%)

Especificidad = P(-/Ē) = 0,95 (95%)

Prevalencia = P(E) = 0,1 (10%)

Y lo que deseamos calcular es la probabilidad de estar enfermo si el test es positivo, su valor predictivo positivo, VPP=P(E/+) y la probabilidad de estar sano si el test es negativo, su valor predictivo negativo, VPN=P(Ē/-)

El mencionado teorema de Bayes es el que nos permite hacer el cálculo:

El numerador de la división lo conocemos, es la sensibilidad multiplicada por la prevalencia, el denominador es la probabilidad de que una persona aleatoria de positivo. Como al positivo se puede llegar estando enfermo y dando positivo en el test o estando sano y dando positivo en el test, P(+) se calcula sumando las probabilidades de estos 2 caminos y, con los datos del ejemplo, su valor es de 0,14 (14%)

Ya podemos calcular la probabilidad de estar enfermo habiendo dado positivo en el test:

Ahora sabemos que si damos positivo tenemos una probabilidad de estar enfermos del 68% y una probabilidad de estar sanos del 32%

De forma similar, podemos calcular el VPN y su resultado es del 99,4%. Es decir, con los datos de partida, si damos negativo en el test estamos prácticamente seguros de no padecer la enfermedad.

Si quisiéramos aplicar este método tan sencillo de cálculo al diagnóstico de COVID-19, únicamente tendríamos que cambiar los valores de sensibilidad, especificidad de la prueba estándar para su diagnóstico y el de prevalencia para esta enfermedad. Aunque nos encontraríamos con alguna dificultad,

¿Cuáles son realmente estos valores?

En la información oficial del Ministerio de Sanidad para RT-PCR (exudado nasofaríngeo) se estima la sensibilidad entre el 80-90% y su especificidad por encima del 99,5%.

https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/documentos/COVID19_Estrategia_vigilancia_y_control_e_indicadores.pdf

En publicaciones medicas especializadas como el BMJ (British Medical Journal) o el New England Journal of Medicine (NEJM) además de reconocer la necesidad de estudios independientes de validación para las técnicas diagnósticas para COVID, especialmente su sensibilidad para asintomáticos, estiman estos valores, en el rango bajo, en el 70% para la sensibilidad y en el 95% para la especificidad.

https://www.bmj.com/content/bmj/369/bmj.m1808.full.pdf

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2015897

Respecto a la prevalencia, el último estudio oficial, fechado en Julio, estima la prevalencia de esta enfermedad en torno al 5%.

https://www.mscbs.gob.es/ciudadanos/ene-covid/docs/ESTUDIO_ENE-COVID19_INFORME_FINAL.pdf

Si rehacemos el problema ahora con estos valores, el VPP que antes se situaba en el 68% ahora lo haría en el 42,4% es decir, más de la mitad de las veces un positivo sería falso positivo.

Si rehacemos el problema ahora con estos valores, el VPP que antes se situaba en el 68% ahora lo haría en el 42,4% es decir, más de la mitad de las veces un positivo sería falso positivo

En la web Hay disponibles calculadoras online que permiten elegir estos parámetros y calcular las probabilidades.

https://calculator.testingwisely.com/playground/5/90/90/positive

2 Comentarios

  1. El error de medida marca el cero. Si no hay más positivos que el error de medida (1400/100.000 habitantes), es que no hay casos. Madrid lo han confinado con menos de eso. Lo explica Bartomeu Payeras.

    Un solo argumento para descualificar el confinamiento de Madrid. Bartomeu Payeras i Cifre. Biólogo por la Universidad de Barcelona.

    https://www.youtube.com/watch?v=ubTEAySnBFs

  2. El polisorbato 80 y el SARs-Cov2

    Todo proceso de reparación tisular tiene una serie de pasos. Cada una de estas fases aporta unas determinadas funcionalidades a la recuperación de los tejidos y saltarse una de esas fases produce algún tipo de deterioro o defecto en el proceso de reparación tisular.
    Ahora bien, para determinados propósitos, eludir estas fases puede potenciar un efecto deseado por los que han diseñado el procedimiento. Por ejemplo, a los fabricantes de vacunas les puede interesar inhibir mediante un adyuvante la fase de auto-limpieza del tejido después de inyectar la vacuna en el cuerpo. Hacer esto, tiene varias ventajas para el procedimiento; pues, te permite obtener el máximo efecto con la mínima dosis, hecho que se traduce en un incremento de las ganancias por medio de la reducción de costes. Pues, un adyuvante es mucho más barato de producir que un antígeno. Ya que al hacer salir al sistema inmune de la fase innata llevándolo rápidamente a la fase humoral, en donde se producen los anticuerpos, el título de anticuerpos que se produce por la vacuna va a ser muy superior. Esta puede ser una de las razones para introducir adyuvantes como el polisorbato 80 (PS80) en las vacunas.

    Hasta aquí, lo “positivo” del procedimiento. Ahora bien, alterar el procedimiento puede tener otros efectos. Para entenderlo, estudiaremos los resultados de un estudio sobre como el PS80 influyó en los resultados de una terapia de tolerancia para alérgenos del polen del Cedro japonés publicado en el año 2006 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1782296/). En ese trabajo los autores observaron que el PS80 que se había introducido para mejorar la solubilidad del péptido en el preparado estaba inhibiendo la respuesta de tolerancia inducida. Cuando intentaron estudiar la naturaleza de este efecto inducido por el PS80 comprobaron que se producía una inhibición de la respuesta innata, haciendo saltar a las poblaciones linfocitarias a una respuesta tipo Th2 mediante la inhibición de la expresión de IFN-γ y la consecuente elevación de la expresión de IL-5 (inductora de la respuesta Th2) de una manera dependiente de la concentración. Esto nos dice que este detergente, no es un mero detergente, pues tiene además un efecto inmunomodulador sobre la respuesta específica de antígeno que da como resultado un cambio hacia la predominancia de respuesta inmunitaria Th2.
    Recordemos que en el informe Barbastro se liga la mortalidad por SARs-Cov-2 a la co-adminstración de una vacuna contra la gripe adyuvada con PS80, pero más allá de explicitar algunos efectos adversos de dicha sustancia no propone una cadena causal. En concreto, en el informe Barbastro analizaron los muertos por SARs-Cov2 y encontraron que entre los mayores de 65 años por cada muerto entre los no vacunados, había alrededor de 6 que habían sido vacunados con una versión de la vacuna que contenía PS80. Esto, nos pone sobre la pista de que el PS80, puede estar exacerbando la patogenicidad inducida por el virus.

    Ahora bien, intentemos establecer una posible hipótesis de que podría haber sucedido en estos pacientes a la luz de estos resultados experimentales. Pues bien, la caída en los niveles de expresión del interferón γ (IFN-γ) puede comprometer las funciones que este desarrolla. Esta citoquina producida por linfocitos T CD4+ y linfocitos natural killers (NK) es importante para retirar los restos celulares al estimula el reclutamiento de monolitos y la activación de los macrófagos, estimulando su capacidad para eliminar restos celulares por fagocitosis. Eliminar estos procesos celulares durante una viremia puede ser grave, ya que el exceso de restos celulares generados por los virus en fase lítica se pueden acumular en los intersticios y microvasos del tejido, disparando una tormenta de citoquinas. Además como el IFN-γ dirigir la diferenciación de linfocitos T CD4+ en linfocitos Th1 en presencia de virus y microbios, activando también a células dendríticas, macrófagos y linfocitos natural killers. Por lo tanto, la disminución de la expresión de IFN-γ en presencia de PS80, no va a permitir activar los mecanismos celulares para la inhibición de la replicación de virus. Evidentemente, si este proceso aparece en plena viremia al organismo le costará mucho más reducir la carga viral circulante.
    Si sumamos los dos efectos, la desactivación de los procesos de inhibición de la replicación viral, y la incapacidad de eliminar los restos celulares, la tormenta perfecta está servida, en caso de infección por un virus de la tipología del SARs-Cov2, y esta tormenta perfecta es la “tormenta de citoquinas” que se observa en los pacientes graves.

    Evidentemente, estos resultados son indirectos, pero permiten comprender el alto grado de asociación entre la muerte por Covid y la vacuna de la gripe con PS80. Estos hallazgos, nos hacen desmentir la afirmación del ministerio afirmando que no existe ninguna evidencia que apoye la hipótesis del informe Barbastro. Sí, existe evidencia, y el ministerio se debería de plantear seriamente realizar estudios que analicen en profundidad el tema, con trabajos experimentales más focalizados.
    Además, de confirmarse esta hipótesis, se apreciaría lo absurdo de las medidas “sanitarias” impuestas a la sociedad, pues los efectos más letales de los virus estarían asociados a factores no trasmisibles, como la administración de inmunomoduladores como el PS80. Es decir, estaríamos hablando en realidad de yatrogenia.

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